2023年3月14日晚，由上海国际人类表型组研究院、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院、中国生物物理学会表型组学分会共同举办的生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛第四十六期顺利开讲。

本次论坛特别邀请了复旦大学代谢与整合生物学研究院常务副院长、复旦大学附属妇产科医院王红艳教授，作了主题为“出生缺陷的非经典遗传机制和临床应用研究”的精彩报告。论坛由Phenomics表型组学期刊执行主编、复旦大学人类表型组研究院副院长丁琛教授主持，来自全国的2900余名专家、学者线上参加了本次论坛。

王红艳，博士生导师，复旦大学附属妇产科医院教授，现任复旦大学代谢与整合生物学研究院常务副院长。王红艳教授曾先后获得国家杰出青年基金、国家973项目计划首席科学家、长江教授、创新人才推进计划。主要研究先天性心脏病，神经管畸形等重大出生缺陷的遗传性致病原因及其分子机制。曾主持国家973计划、重点研发计划、基金委原创、重点、参与创新群体等项目。曾荣获教育部自然科学一等奖、全国“五一”劳动奖章、第七届中国青年女科学家奖、药明康德杰出成就奖、谈家桢生命科学创新奖、复旦大学研究生心中好导师等奖项。曾以通讯作者（含共同）在 NEJM、Circulation (2 篇) 、Cell Res (2篇)、Eur Heart J、Mol Psychiatry (2篇)、 PNAS (3篇) 等杂志发表 SCI论文59篇，总影响因子达438。

论坛开始，主持人丁琛教授代表主办方对莅临的嘉宾及观众表示热烈欢迎，并对上海国际人类表型组研究院（IHPI）、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院（HuPI），以及演讲嘉宾王红艳教授做了简要而隆重的介绍。

报告中，王红艳教授先简要介绍了国内出生缺陷群体的基本情况，指出出生缺陷疾病具有起因复杂、机理不明、遗传背景很强的特征，同时出生缺陷遗传学研究符合中国的重大需求。

首先，王红艳教授从非经典遗传致病机制入手介绍团队在出生缺陷方面的研究成果。王红艳教授介绍到法洛氏四联症（TOF）是重症先天性心脏病之一并常伴有紫绀表型，由于发病机制不明，TOF的防、诊、治面临重大的挑战。MicroRNA作为一种参与表观调控的非编码单链RNA分子，成熟miRNA协调着胚胎发育中众多关键过程，包括许多心脏发育相关基因的表达。团队研究发现在人胚胎发育早期，miR-222通过表观抑制microRNA成熟中负责第二步的关键酶DICER1和AGO2表达，阻滞心脏microRNA的成熟加工并诱发TOF，该研究成果为人类认识和防控重症先天性心脏病提供了崭新的视角。接着，王红艳教授简要介绍了团队在神经管畸形（NTD）领域所做的重要工作。VANGL2基因稀有突变被推测为是导致NTD的重要因素，但携带该基因突变的人群很难发育至成熟，使得该猜想难以被验证，王红艳教授团队另辟蹊径，尝试以因为严重的神经管缺陷而流产的胎儿作为研究对象，最终证实了该突变确实是导致严重神经管畸形的罪魁祸首，结束了学界无法在NTD人群中找到VANGL2基因突变的历史，相关研究于2010年发表于新英格兰医学杂志。基因突变积累到一定数值后可导致疾病的“阈值假说”已经提出半个世纪，但未获证明。王红艳教授团队通过国际合作，基于中国汉族、美国白人和中东阿拉伯人神经管畸形队列数据，首次从实验上证实了这一假说，并使其得以量化。

其次，王红艳教授团队揭示了叶酸缺乏增加先天性心脏病（CHDs）罹患风险的遗传机制。叶酸通路中下游代谢物HCY浓度升高是CHD发生的独立风险因子，此前已经发现，叶酸代谢通路中的HCY代谢酶之一二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）-677位点对决定HCY浓度有举足轻重的作用，因此被列入临床孕检常规。王红艳教授团队基于大样本队列发现，叶酸代谢通路中的三个HCY代谢基因（甲硫氨酸合酶MTR、甲硫氨酸合成还原酶MTRR和胱硫醚合酶CBS）的多个可调控基因表达的常见变异，决定HCY浓度，增加CHD罹患风险。其中MTR 两个遗传位点对人体HCY浓度贡献分别为10.6%和5.7%，远远超过MTHFR的贡献度，这为临床补服叶酸前的检测提供了新的补充。

最后，王红艳教授介绍了团队在出生缺陷临床应用方面的进展。对于雌雄嵌合体的形成，鉴于当前的孤雌生殖假说缺乏发育上的动力学优势，团队尝试进行有效识别并寻找论证第二极体参与双受精的分子生物学证据，目前已在小鼠上初步得到验证，未来有望通过进一步研究揭示嵌合体的生物学发生机制，从而实现解决亲子鉴定中潜在漏点的目标。

生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将持续为大家提供高质量的讲座，第四十七期生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将于3月21日（下周二）晚上20:00-21:30举行，届时将由中科院国家纳米科学中心聂广军研究员，带来主题为“基于肿瘤微环境调控的纳米药物和疫苗研究”的报告。敬请各位同仁关注！