2023年8月22日晚，由上海国际人类表型组研究院、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院、中国生物物理学会表型组学分会共同举办的生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛第六十七期顺利开讲。

本次论坛特别邀请了上海交通大学药物化学与生物信息学中心主任张健教授，作了主题为“创新药物设计与研发”的精彩报告。论坛由复旦大学生命科学学院计算生物学系主任曹志伟教授主持，来自全国的4400余名专家、学者线上参加了本次论坛。

张健教授，上海交通大学药物化学与生物信息学中心主任，兼任宁夏医科大学药学院院长，英国皇家化学会会士（FRSC），国务院学位委员会学科评议组成员，国家杰出青年基金、国家万人计划、长江学者奖励计划青年学者获得者。主要从事药物设计、药物化学和化学生物学研究，特别是精准靶标识别和First-in-class原创药物先导发现等方向做出了系列突破性成果。张教授以通讯作者在包括Nat Chem Biol, Chem, Chem Rev等国际期刊发表SCI论文120余篇，引用1.1万次，H因子为60，第一发明人申请国内外专利20项（已转让6项）。现任RSC Med Chem等3种期刊副主编及10余种期刊编委，常年担任Science等120余种SCI期刊审稿人，英国RSC、瑞士NSF、澳大利亚FWF等10余个国家基金和大学Tenure考核的国际评审人，主持国家自然科学基金委重大研究计划、重点项目等，获美国化学会Excellent Research Advisor、教育部自然科学一等奖（1/4）、中国药学会生物医药创新奖、2017年中国十大科技新锐人物等荣誉，入选斯坦福大学“全球2%顶尖科学家”终身科学影响力榜单。

论坛开始，主持人曹志伟教授代表主办方对莅临的嘉宾及观众表示热烈欢迎，并对上海国际人类表型组研究院（IHPI）、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院（HuPI），以及演讲嘉宾张健教授做了简要而隆重的介绍。

报告中，张健教授首先简要介绍了当前国际药物研发聚焦创新药物的整体趋势。他指出First-in-class创新药物是当前国际竞争最为激烈的领域之一，在该领域有所突破具有很大意义。接着，张教授介绍了变构药物发现领域的背景知识以及变构技术发展在开辟创新药物赛道中所具有的优势，包括实现酶等生物大分子的激动调控，规避位点突变造成的影响与延缓靶点耐药性等作用。

其次，张教授介绍了团队耕耘多年的变构技术平台相关工作进展。团队已建成从靶标识别到先导发现的变构技术平台，聚焦靶标识别技术、变构位点技术、变构设计算法与变构优化方法等技术领域，并在发表了一系列高水平文章基础上挖掘了CDK2变构抑制剂、SIRT6变构激动剂、STAT3变构抑制剂、PPARγ变构激动剂等一系列热门靶标的先导化合物。再次，张教授介绍了团队在隐式变构位点触发多模式蛋白功能调控方面的工作成果。张教授指出，蛋白晶体表面存在的变构位点通常缺乏药性好的靶向口袋，而蛋白构象过度态中则可能存在类药性的隐式变构位点，例如市面上安进公司开发的K-RAS（G12）分子，结合位点是在靶向蛋白发现小分子后诱导出现的。基于该问题，张教授团队开发了能够通过能量评价从而预知生物大分子变构的“位点-功能”图谱ALLOSTAR，并成功筛选出了基于隐式变构位点的SIRT6选择性抑制剂。

最后，张教授揭示了团队在蛋白-蛋白相互作用调控方面的工作进程。张教授表示，在过去很长一段时间，结肠癌转移缺乏有效的治疗手段，同时用于抗结肠癌转移的新靶标进展甚少，团队通过临床样本识别等一系列技术手段成功筛选出APC-Asef互作这一有望成为抗结肠癌转移的新靶标；同时团队近期开发了一种通用的蛋白互作筛选高灵敏方法，已应用于APC-Asef互作靶标并成功发现了新一代具备高活性长驻留特性的抑制剂。在APC-Asef体系中，团队基于前期系列工作发现的分子骨架，利用“双锚点”筛选方法，设计优化了新一代的APC-Asef互作拟肽抑制剂MAI-516，具有强效长驻留特征。通过与穿膜肽TAT耦合，可特异性抑制表达截短型APC的结直肠癌细胞迁移，而对正常肠道细胞及表达全长APC的结直肠癌细胞迁移无显著影响。

在精彩的报告后，张健教授还与观众们展开了热烈讨论。如有观众提问：“张教授，请问是否有可能利用您们团队预测变构位点靶点的技术来提前预测分子的毒副作用？”张教授答复：“毒性是个复杂概念，可能是由于分子与非靶标蛋白间相互作用导致毒性，也可能影响人体代谢进程而导致代谢毒性，不可一概而论。现在我们团队可以实现的是，通过提前知晓分子亲和特征避免药物与药物间相互作用带来的负面影响，以及避免分子本身可能会存在的致畸与致癌风险，但是扩展到人体稳态中，该分子是否会进入一些组织或器官产生积蓄进而导致副作用无法确定，通常与该分子本身的生物化学特性有关。”

生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将持续为大家提供高质量的讲座，第六十八期生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将于8月29日（下周二）晚上20:00-21:30举行，届时将由深圳湾实验室系统与物理生物学研究所资深研究员、副所长周耀旗教授，带来主题为“序列、结构、功能和表型：从结构预测谈起”的报告。敬请各位同仁关注！