2023年12月5日晚，由上海国际人类表型组研究院、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院、中国生物物理学会表型组学分会共同举办的生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛第八十期顺利开讲。

本次论坛特别邀请了福建医科大学附属第一医院罕见病医学科、神经内科主任医师陈万金教授，作了主题为“神经遗传病的诊断与治疗”的精彩报告。论坛由复旦大学人类表型组研究院执行院长、上海国际人类表型组研究院副院长田梅教授主持，来自全国的400余名专家、学者线上参加了本次论坛。

陈万金教授

陈万金，福建医科大学附属第一医院罕见病医学科、神经内科主任医师、教授、博导。陈教授是国家自然基金杰出青年基金获得者，国家自然基金优秀青年基金获得者，百千万人才工程国家级人选，教育部新世纪优秀人才，并享受国务院政府特殊津贴。以第一或通信作者在NEJM、BMJ、Nature Genetics、Neuron、Cell Research、Brain、Annals of Neurolgy、Cell Discovery、NSR等高水平期刊发表论文40余篇。

田梅教授

论坛开始，主持人田梅教授代表主办方对莅临的嘉宾及观众表示热烈欢迎，并对上海国际人类表型组研究院（IHPI）、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院（HuPI），以及演讲嘉宾陈万金教授做了简要而隆重的介绍。

报告中，陈万金教授首先介绍了神经遗传病的发病比例与诊疗现状。他指出，在所有人类遗传病中，神经系统遗传病约占60%，位列第一，同时神经系统罕见病平均诊断周期超过5年，只有不到10%的罕见病有药可治。陈教授强调，当前国内神经系统遗传罕见病临床研究缺乏规范，使宝贵的病例资源未能得到有效利用，因此建立神经系统遗传罕见病队列意义重大，可以通过建设样本库、保存基因检测数据、收集临床基线数据与随访，来挖掘表型与基因型间的关联、探索新致病机制与治疗方法。

接着，陈教授分享了团队在神经遗传罕见病方面的工作成果。陈教授首先通过一个临床诊断实例说明神经遗传罕见病队列建设的重要性。一位受试者的亲属面临脊髓小脑性共济失调的问题，有两位亲属已经去世，受试者目前身体健康，但担心未来自身以及怀孕中后代的遗传病发病风险。陈教授团队根据受试者提供的亲属就诊记录，成功在团队搭建的样本库中找寻到了十几年前亲属的生物样本，通过回顾发现亲属的发病基因ATXN3，并据此依照检测，成功排除了受试者的发病可能，解决了受试者的重大疑虑。

其次，陈教授介绍了团队在挖掘神经遗传领域新致病基因的探索。团队发现了PRRT2、MYORG、UBAP1、RILPL1、SerRS、CMPK2等重要神经遗传致病基因。例如，团队通过多年的家系随访跟踪，并使用前沿的测序分析技术及科学严谨的方案设计和功能验证，再次证实MYORG基因的表达可造成脑钙化病。家族性脑钙化症（FBC）是一种以双侧基底节、小脑和其他脑区病理性钙化灶沉积为特征的神经遗传病，最常见的FBC是原发性家族性脑钙化症（PFBC）。团队通过小鼠功能实验验证发现，小鼠中MYORG mRNA在星形胶质细胞中特异性表达，MYORG基因敲除小鼠在大脑中形成钙沉积，符合PFBC患者的疾病表型，团队的发现极大提高了该病诊断率，相关成果已发表在Neuron杂志上。团队还通过研究表明CMPK2功能丧失与线粒体缺乏和脑钙化相关，CMPK2的双等位基因变异为FBC的新遗传因素，并展示了CMPK2缺乏如何改变线粒体结构和功能，从而揭示线粒体失调是脑钙化的关键致病机制，相关成果已发表于Cell Discovery期刊上。同时，团队基于3个常染色体显性遗传的腓骨肌萎缩症（CMT）家系，通过家系连锁鉴定出新的CMT致病基因SerRS，并且发现杂合突变的SerRS基因会导致氨酰能力的降低以及蛋白二聚化的异常。该研究不仅能为更多未确诊的CMT患者提供诊断依据和遗传咨询，还进一步验证了蛋白合成与磷酸化eIF2α在CMT发病过程中的作用，为后续的发病机制及治疗靶点的探索奠定了基础。

最后，陈教授介绍了团队在神经遗传病诊疗方面的探索工作。团队与其他研究机构合作发现，在利用CRISPR/Cas9介导的非同源末端连接技术破坏脊髓性肌萎缩症（SMA）SMN2基因7号内含子的剪接沉默子后，可改变SMN2基因的剪接模式、显著提高SMN全长蛋白的表达水平，目前已在SMA诱导多能性干细胞（iPSCs）和SMA小鼠（Smn-/-, SMN2TG/0）受精卵水平成功实现治疗。该思路不同于ASO药物治疗，这是一种单碱基编辑基因治疗SMA的策略，为将来SMA的临床治疗提供了新思路。

生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将持续为大家提供高质量的讲座，第八十一期生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将于12月12日（周二）晚上20:00-21:30举行，届时将由南方医科大学珠江医院周宏伟教授，带来主题为“人体微生态：从因果到临床多中心研究”的报告。敬请各位同仁关注！